Comportament dinàmic i interaccions de proteïnes implicades en la transducció de senyals
2014-
INVESTIGADOR
Direcció: Jordi Villà-Freixa
Lab. de Bioquímica i Biofísica Computacional (CBBL)
Facultat de Ciències i Tecnologia & Facultat de Medicina
Universitat de Vic – Universitat Central de Catalunya
Introducció: El nostre principal objectiu és, mitjançant l’ús de tècniques de simulació i altres tècniques de bioinformàtica estructural, comprendre el procés d’activació de sistemes proteics a nivell atòmic; el que posteriorment ens pot permetre el descobriment de petites molècules capaços de modular aquest procés.
Alguns resultats:
a) Descripció del lloc d’unió per l’agonista YC-1 en la guanilat ciclasa soluble.
b) La substitució R92Q en el receptor de TNF 1 resulta en una interacció més forta entre aquest receptor i el TNF.
Publicacions principals:
1.- Agulló L, Malhotra S, Fissolo N, Montalban X, Comabella M. Molecular dynamics and intracellular signaling of the TNF-R1 with the R92Q mutation. J Neuroimmunol 289: 12–20 (2015)
2.- Agulló L, Buch I, Gutiérrez-de-Terán H, Garcia-Dorado D, Villà-Freixa J. Computational exploration of the binding mode of heme-dependent stimulators into the active catalytic domain of soluble guanylate cyclase. Proteins 84:1534-48 (2016)
3.- Molinos-Albert LM, Bilbao E, Agulló L, Marfil S, García E, Concepción ML, Izquierdo-Useros N, Vilaplana C, Nieto-Garai JA, Contreras FX, Floor M, Cardona PJ, Martinez-Picado J, Clotet B, Villà-Freixa J, Lorizate M, Carrillo J, Blanco J. Proteoliposomal formulations of an HIV-1 gp41-based miniprotein elicit a lipid-dependent immunodominant response overlapping the 2F5 binding motif. Sci Rep 7:40800 (2017)
Senyalització cel·lular en l’Esclerosi Múltiple
2010-2013
INVESTIGADOR
Direcció: Xavier Montalbán
Laboratori de Neuroinmunologia Clínica, Centre d’Esclerosis Múltiple de Catalunya (CEM-Cat)
Institut de Recerca del Hospital Vall d’Hebron
Introducció: El receptor 1 del TNF semblava tenir una funció clau en la resposta autoimmune. Alguns pacients d’esclerosi múltiple presentaven mutacions en aquest receptor. El nostre objectiu va ser intentar entendre com algunes de les mutacions més freqüents en aquest receptor afectaven al curs de la malaltia.
Resultats:
a) La substitució R92Q redueix l’edat d’inici de l’esclerosi múltiple, però ralenteix la seva progressió.
Publicacions principals:
1.- Comabella M, Caminero AB, Malhotra S, Agulló L, et al. TNFRSF1A polymorphisms rs1800693 and rs4149584 in patients with multiple sclerosis. Neurology 80: 2010-6 (2013)
Paper del sistema NO/cGMP en l’infart de miocardi
1997-2010
2nd POSTDOC – INVESTIGADOR
Direcció: David Garcia-Dorado
Laboratori de Cardiologia Experimental
Institut de Recerca
Hospital Vall d’Hebron
Introducció: Les dades sobre l’efecte del NO (o de donadors del mateix) en l’infart de miocardi i sobre els mecanismes pels quals actuava eren contradictoris al començament de l’estudi. D’altra banda, no existia pràcticament cap informació sobre el funcionament del sistema de transducció NO/cGMP en el cor durant la isquemia miocárdica i la reperfusió. Tampoc es coneix ben com es regula la síntesi de GMP cíclic en el teixit miocárdic en condicions fisiològiques.
Resultats:
a) La síntesi de GMP cíclic disminueix durant la isquemia i reperfusió miocárdica.
b) L’administració de substàncies que estimulen la síntesi de GMP cíclic en finalitzar l’oclusió coronària normalitza els nivells de GMP cíclic endogens i redueix la grandària de l’infart. D’altra banda, els efectes beneficiosos del NO en aquests mateixos models semblen ser intervinguts pel GMP cíclic.
c) Per primera vegada en cardiomiocits s’ha trobat que una fracció significativa de l’enzim guanilil ciclasa ‘soluble’ es troba associada a membrana. A més, els estudis de correlació realitzats indiquen que la síntesi de GMP cíclic en aquestes cèl·lules podria dependre en la seva major part d’aquesta fracció de l’enzim localitzat en membrana.
Publicacions principals:
1.- Agulló L, García-Dorado D, Inserte J et al. L-Arginine limits myocardial cell death secondary to hypoxia-reoxygenation by a cGMP dependent mechanism. Am J Physiol Heart Circ Physiol 276: H1574-H1580 (1999)
2.- Agulló L, García-Dorado D, Escalona N et al. Effect of ischemia on soluble and particulate guanylyl cyclase-mediated cGMP synthesis on cardiomyocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 284: H2170-H2176 (2003)
3.- Agulló L, Garcia-Dorado D, Escalona N et al. Membrane-association of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase in cardiomyocytes. Cardiovasc Res 68: 65-74 (2005)
Sistema de transducció òxid nítric(NO)/GMP cíclic en cèl·lules glials
1986-1997
PhD – 1st POSTDOC
Direcció: Agustina García, Fernando Picatoste
Laboratori de Neuroquímica, Institut de Biologia Biomédica (IBB), Departament de Bioquímica i Biología Molecular
Universitat Autónoma de Barcelona (UAB)
Introducció: En els inicis de l’estudi de l’òxid nítric (NO) en el sistema nerviós (principi de la dècada dels 90) s’assumia que únicament les neurones contenien NO sintasa.
Resultats:
a) Les cèl·lules glials, en contra del que s’assumia al moment de l’estudi, també contenen NO sintasa constitutiva (aparentment similar a la neuronal, NOS1).
b) A pesar que l’enzim és indistinguible in vitro del neuronal, la síntesi de NO és modulada de forma diferent en cèl·lules glials i neurones.
c) L’activitat del sistema de transducció NO/cGMP glial varia en diferents zones del sistema nerviós central, sent especialment rellevant en el cerebel.
Publicacions principals:
1.- Agulló L, García A. Different receptors mediate stimulation of nitric oxide-dependent cyclic GMP formation in neurons and astrocytes in culture. Biochem Biophys Res Commun 182: 1362-1368 (1992)
2.- Agulló L, García A. Characterization of noradrenaline-stimulated cyclic GMP formation in brain astrocytes in culture. Biochem J 288: 619-624 (1992)
3.- Murphy S, Simmons ML, Agulló L et al. Synthesis of nitric oxide in CNS glial cells. Trend Neurosci 16: 323-328 (1993)
Formació en la supervisió del laboratori clínic
1986-1989
RESIDÈNCIA MÈDICA (Q.I.R.)
Direcció: Simon Schwartz, Lluis Arcalís
Depts. Bioquimica Clínica, Hematologia i Microbiologia
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Sistemes de transport d’aminoàcids neurotransmisors
1984-1985
MASTER (Tesina)
Direcció: Carmen Aragón & Cecilio Giménez
Departament de Bioquimica i Biologia Molecular – Centre de Biologia Molecular ‘Severo Ochoa’
Universidad Autónoma de Madrid (UAM)
Introducció: Certes dades indicaven l’existència d’alliberament d’aminoàcids neurotransmisors de manera independent de Ca2+ en els terminals sináptics. Es discutia la possibilitat de la implicació dels sistemes de transport cap a l’interior cel·lular en aquest procés.
Resultats:
a) Els sistemes de transport dels aminoàcids neurotransmisors podrien participar en el seu alliberament durant la transmissió sináptica (funcionant de manera inversa com a sistemes de eflux).
Publicacions principals:
1.- Agulló L, Jiménez B, Aragón C et al. ß-Alanine transport in synaptic plasma membrane vesicles from rat brain: efflux, exchange and stoichiometry. Eur J Biochem 159: 611-617 (1986)
